ClinicalTrails公布瑞德西韦

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瑞德西韦在治疗埃博拉病毒的Ⅱ期临床试验中，其研究设计与目前已知几种用于埃博拉的有效药物直接对照。这次用于治疗新型冠状肺炎之所以用安慰剂，是基于新型冠状病毒肺炎在临床上没有任何获批的标准有效治疗方法的考虑。而通常，这种情况下只能用安慰剂。即便是使用安慰的对照组，也是目前最佳治疗方案的基础上加安慰剂，符合伦理。

在科技部、国家卫健委、国家药监局等多部门支持下，抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir）已完成临床试验的注册审批工作，第一批病例入组工作也已开始，医院启动。2月5日，医院王辰院士、曹彬教授团医院宣布启动瑞德西韦治疗-nCoV感染研究。首批-nCoV感染的肺炎重症患者2月6日接受研究用药。按方案计划，试验采取随机双盲设计，一项入组轻、中症患者例，一项入组重症患者例。试验组与对照组比例为1:1和2:1。据新华社消息，首位受试者为一名68岁的男性重症患者。

根据中国生物技术发展中心2月6日网站显示，中国人类遗传资源行政许可事项年第一批应急快速审批项目审批结果显示，瑞德西韦治疗-nCoV的两项临床研究获得人类遗传资源应急快速审批许可，批准时间只用了1天。

与此同时，ClinicalTrail.gov上公开了这两项临床试验的方案。

两项试验方案部分内容翻译

据网站信息，年12月，湖北武汉成为原因不明的肺炎的发源地。在极短时间内，中国科学家分离出来自这些肺炎患者的新型冠状病毒（-nCoV）的基因组信息，完成了全基因测序，并将基因信息对外发布，国内各诊断试剂公司也开发出专门针对该病毒的实时RT-PCR（逆转录聚合酶链式反应）诊断诊断试剂盒。

-nCoV感染的临床症状似乎很广，包括无症状感染、轻度上呼吸道疾病和严重的病毒性肺炎，并伴有呼吸衰竭甚至死亡。

尽管感染风险仍有待确定，可能与最初报告的10％～15％不同，但武汉的大规模感染导致了大量肺炎患者住院。先兆症状（通常为发烧、疲劳、咳嗽）发展为需要设备供氧的重症肺炎，或者在某些情况下，在疾病发生后第二周内，需要进行持续性病毒RNA相关检测，而这种情况在体外膜肺氧和（ECMO）最常见。

这为测试候选抗病毒治疗药物提供了机会。这种新的冠状病毒及以前SARS-CoV和MERS-CoV的出现，凸显了人类对冠状病毒感染疗法的需求。根据对SARS-CoV和MERS-CoV感染的临床前研究，鉴于没有治疗-nCoV感染的特异性抗病毒疗法，且瑞德西韦或可作为潜在的抗病毒药物使用，因此该随机、双盲、对照试验将评估瑞德西韦在-nCoV呼吸道疾病住院患者中的有效性和安全性。

此为两项临床试验的研究背景。

这种疗法可以改善临床结局，降低疾病进展的风险，加快康复速度，并减少重症危害和长期住院的需求。此外，为减轻疾病持续时间和传染性，这种疗法对的轻度患者也可能有价值，因为-nCoV会在人群中成为大流行和/或流行病。

其中，评估瑞德西韦在治疗患有轻、中症-nCoV感染呼吸系统疾病的成年住院患者中的疗效和安全性（Ⅲ期随机，双盲，安慰剂对照的多中心研究）。ClinicalTrails.gov登记号为NCT。

申办者：首都医科大学

合作者：中国医学科学院

信息提供（责任方）：医院曹彬教授

研究药物：Remdesivir（简称RDV，又名GS-，中文名：瑞德西韦）

研究背景：

●目前尚没有针对-nCoV的特异性抗病毒治疗

●基于针对SARS-CoV和MERS-CoV感染的临床前研究，Remdesivir被认为是当前可获取的一种潜在有效的抗病毒药物。

研究目的：

评估Remdesivir在治疗患有轻/中症-nCoV感染呼吸系统疾病的成年住院患者中的疗效和安全性

研究设计：随机、平行对照、双盲

预计招募人数：名

预计研究开始日期：年2月5日

预计主要完成日期：年4月10日

预计研究完成日期：年4月27日

研究分组

试验组：瑞德西韦

在第1天给予Remdesivir毫克负荷剂量，然后每天一次毫克静脉内维持剂量，持续9天。

对照组：安慰剂

在第1天给予瑞德西韦安慰剂毫克负荷剂量，然后每天一次静脉给予毫克维持剂量，持续9天。

疗效指标

主要结果指标：

临床恢复时间（TTCR,TimetoClinicalrecovery）[时间窗:28天]

TTCR定义：从开始治疗（Remdesivir或安慰剂）到发热、呼吸频率、血氧饱和度转为正常和咳嗽缓解，持续至少72小时。

正常和缓解评估标准

发热：腋温≤36.6°C，或口温≤37.2°C，或肛温或耳温≤37.8°C

呼吸频率：≤24次/分钟（室内空气）

血氧饱和度：94%（室内空气）

咳嗽：轻度或无（咳嗽程度按“重度/中度/轻度/无”分级）

次要结果指标：

1.全因死亡（时间窗:28天）

筛查时SpO2处于基线水平，PaO2/FiO2＜mmHg或呼吸频率≥24次/分（未吸氧）

2.呼吸加重的发生频率[时间窗:28天]

定义：SPO2≤94%（室内空气下）或PaO2/FiO2mmHg，且需要吸氧或更高级的呼吸机支持。

3.退热时间（入组时存在发热的患者）[时间窗:28天]

4.咳嗽转为轻度或无的时间（入组时存在重度或中度咳嗽）[时间窗:28天]

5.呼吸困难转为轻度或无呼吸困难的时间（呼吸困难按“重度/中度/轻度”分级，入组时存在重度或中度呼吸困难）[时间窗:28天]

6.需要吸氧或无创通气的频率[时间窗:28天]

7.上呼吸道样本-nCoVRT-PCR检测转为阴性的时间[时间窗:28天]

8.上呼吸道样本中-nCoV病毒载量减少（通过病毒载量曲线下面积评估）[时间窗:28天]

9.需要机械通气的频率[时间窗:28天]

10.严重不良事件的发生频率[时间窗:28天]

而另一项重度试验为Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，以评估瑞德西韦在住院严重-nCoV呼吸系统疾病成年患者中的疗效和安全性。ClinicalTrails.gov登记号为NCT。

研究类型：介入治疗（临床试验）

预计招募人数：名

分配：随机化

干预模式：并行分配

盲法：四盲法（受试者、研究护士、研究者、结果评估者）

预计开始日期：年2月5日

预计主要完成日期：年4月3日

预计完成日期：年5月1日

试验组：瑞德西韦

在第1天给予瑞德西韦毫克负荷剂量，然后每天一次毫克静脉内维持剂量，持续9天。

对照组：安慰剂

在第1天给予瑞德西韦安慰剂毫克负荷剂量，然后每天一次静脉给予毫克维持剂量，持续9天。

主要结果指标：1.到临床改善的时间（TTCI）[在第28天进行审查][时间窗：最多28天]TTCI的定义是从开始研究治疗（活动或安慰剂）到入院状态从临床状态的六类序数等级（从1（出院）到6（死亡））下降到两类所经历的时间（天）。

六类序数表：

6.死亡；5.重症监护病房，需要ECMO和/或IMV；4.重症监护病房/住院治疗，需要NIV/HFNC治疗；3.住院，需要补充氧气（但不需要NIV/HFNC）；2.住院治疗，不需要补充氧气；1.出院。缩写：IMV，有创机械通气；NIV，无创机械通气；HFNC，高流量鼻导管。

次要成果指标：1.临床状态[时间窗：第7、14、21和28天]临床状态，在固定时间点（第7、14、21和28天）按顺序量表评估。2.出院时间或≤2的NEWS2（国家早期预警得分2）维持24小时。[时间窗：最多28天]出院时间或≤2的NEWS2（国家早期预警得分2）维持24小时。3.所有原因导致的死亡[时间窗：最多28天]4.机械通风的持续时间（天）[时间窗：最多28天]5.体外膜氧合作用的持续时间（天）[时间窗：最多28天]6.补充氧气的持续时间（天）[时间窗：最多28天]7.住院时间（天）[时间窗：最多28天]8.上呼吸道和下呼吸道样本中达到-nCoVRT-PCR阴性的时间[时间窗：最多28天]9.通过病毒载量曲线下的面积评估，上下呼吸道样品中-nCoV病毒载量的变化（减少）。[时间窗：最多28天]10.严重不良药物事件的发生频率[时间窗：最多28天]

严格按照RCT方法进行

临床试验是新药研发必须且重要的环节。患者参加临床试验，是为了接受可能有更好治疗效果的新方案，一般只有预期疗效大于风险才能获国家药监局和医学伦理委员会的批准，病人也有自主权选择对自己利大于弊的项目参加，且任何阶段病人都有权退出而不需要任何理由，因此临床试验是病人治病的一种有益的选择（摘自Tony_杨志伟的朋友圈）。

据不方便具名的专家介绍，新型冠状病毒肺炎治疗药物瑞德西韦的临床试验借鉴了美国FDA在年出台的《流感指南：开发用于治疗和/或预防的药物》，该指南介绍了流感药物临床试验的设计与实施。（编者注：在本文的最后，我们附上对该指南相关内容的翻译。）

此前，瑞德西韦在治疗埃博拉病毒的Ⅱ期临床试验中，其研究设计与目前已知几种用于埃博拉的有效药物直接对照，而不是与安慰剂。这次用于治疗新型冠状肺炎之所以选用安慰剂，是基于新型冠状病毒肺炎在临床上没有任何获批的标准有效治疗方法的考虑。通常，这种情况下只能用安慰剂。但专家提到，即便是使用安慰剂的对照组，也是目前最佳治疗方案的基础上加安慰剂，符合伦理。如果药物有效，分到试验组的受试者是幸运的，不过药物也可能无效，甚至有毒副作用，因此，无论是试验组还是对照组的受试者的参与都非常具有奉献精神。采取双盲试验设计不会耽误对患者的照顾和治疗，而是会严格按照RCT方法进行。

据《健康报》报道，试验组患者在标准治疗方案的基础上，接受首剂瑞德西韦mg静脉点滴，随后连续9天每日mg静脉点滴；对照组患者接受标准治疗和相同剂量安慰剂治疗。两部分临床试验均有严格的纳入/排除标准，入组患者将根据起病时间或病情严重程度，被分层随机分配至试验组和对照组，分配结果对受试者、医疗人员、试验工作人员均设盲。在入排标准方面，参加临床试验的病人的基线基本一致，否则会对临床研究结果产生干扰。

上述那名专家说，之所以两项研究共选了例患者入组，是根据有效性等因素使用统计学方法计算。其中轻、中度是一组，重度为一组。目前看到的轻、中度指标，是综合临床指征改善，包括发热、呼吸频率、咳嗽、血氧饱和度等指标。

两部分临床试验分别以临床恢复时间、临床缓解时间作为主要终点；其中，临床恢复定义为体温、呼吸频率、氧饱和度恢复正常，咳嗽缓解，且维持超过72小时；临床改善定义为患者状态评分较入院时降低2分。重症患者的临床终点治疗是死亡率的改善。主要结果指标为从开始治疗（瑞德西韦或安慰剂）到发热、呼吸频率、血氧饱和度转为正常和咳嗽缓解，持续至少72小时，也就意味着使用瑞德西韦之后，连续72个小时都能证明临床症状都消失才有效果。

此外，项目还将观察28天全因死亡率、呼吸衰竭发生率、有创通气率、ICU入住率等信息，并观察记录临床试验过程中的不良事件发生情况。

该药此前临床研究证实了其安全性，不良反应主要是肾毒性，试验方案也详细规定了不良反应的处理方法。在临床试验操作上，由于患者全是住院环境，不需要招募入组，可最大限度的节省临床试验的开展时间。本次试验的观察时间为28天，如果患者在28天内出院，到28天的时候再来随访。为保证试验质量，从