真菌过敏性气道疾病临床表现与诊断

真菌过敏性气道疾病临床表现与诊断

真菌过敏性气道疾病临床表现与诊断英国莱斯特大学感染和免疫学院的学者近期发表了一篇综述，详细介绍了真菌过敏性气道疾病的临床表现和诊断。文章发表在近期出版的CurrOpinPulmMed上。

目的

真菌胞子广泛存在于室内外空气中。一些真菌可以作为免疫球蛋白E（IgE）水平升高过敏个体的致敏原；部份耐热真菌在肺部可以引发过敏性和感染性刺激，致使一系列以肺部损伤为特点的临床表现。

本篇综述将具体讨论那些对诊断、判断预后和医治真菌过敏性气道疾病（AFAD）有帮助的生物标志物。

近期研究结果AFAD的诊断性生物标志物，如特异性IgE和真菌培养，敏感性常常较低。虽然新的改进制剂，如对针对真菌构成部份的特异性IgE和定量PCR，敏感性略有所提高，但总IgE和嗜酸性粒细胞增多是非特异性的，不能明确疾病活性。高衰减黏液和近端支气管扩张是特异性的，但是对AFAD敏感性较低。能够预测预后和医治反应的生物标志物尚有待进一步研究。摘要本文综述了真菌相干肺部疾病的诊断标准。作者建议逐渐淘汰“过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）”这1说法，使用更包容的情势“真菌过敏性气道疾病（AFAD）”。对真菌过敏性气道疾病的诊断标准应相对更开放，应主要基于IgE水平升高的耐热性真菌病诊断标准，通过这样的诊断标准可以发现那些有进展为肺损伤风险的患者。研究背景真菌可以作为免疫球蛋白E（IgE）水平升高过敏患者的致敏原，通过定植在肺部致使一系列气道疾病的产生。暴露在真菌胞子过敏原中，如：夏末和秋季的烟草赤星病菌，会致使急性支气管痉挛、哮喘发作住院和死亡。大多数作为过敏原的真菌不能在体温条件下生长，也不能存活在气道中。不良反应程度和真菌胞子暴露水平相干。但是耐热真菌，包括植物分解物中常见的腐生菌，如：曲霉菌，可以在体温条件下生长，在肺部定植。由于宿主不同的气道反应，真菌定植可以进展为一系列呼吸系统疾病，包括：哮喘急性加重、慢性鼻窦炎、真菌性支气管炎、慢性坏死性肺炎、真菌性脓胸、过敏性肺泡炎、对既往有肺部空洞存在的患者可以进展为真菌球（曲霉肿）（图1）。

图1：肺部真菌病的表现取决于既往肺部疾病情况和宿主的免疫功能。

严重免疫功能低下的个体可以进展为全身感染。本篇综述会重点讨论耐热真菌致使的过敏性气道疾病的临床表现。什么是真菌过敏性气道疾病？

耐热真菌常常会致使数个有不同临床表现的气道疾病，很难用一种临床综合症来涵盖所有的疾病（图2）。过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）是最常见的过敏性支气管肺真菌病（ABPM）。

常见于对烟曲霉过敏的哮喘患者，表现为肺部1过性阴影、嗜酸性粒细胞性气道炎症、进行性肺损伤伴肺纤维化、近端支气管扩张和固定的气流受限。

图2：真菌过敏性气道疾病（AFAD）的不同临床表现。

目前的诊断标准是基于相干的临床经验而来定义这个临床综合症，包括：1过性的肺部阴影、嗜酸性粒细胞增多、对烟曲霉过敏、总IgEIU/ml（虽然IU/m听说更有特异性）、存在烟曲霉抗体（通常使用特异性IgG水平表示）和近端支气管扩张。

虽然定植是常见的致病缘由，但是定植并未被包括在其中。烟曲霉过敏的哮喘患者很难满足上述所有诊断标准。

部份患者没有表现为可变的气流受限。由于广泛大剂量的吸入激素运用会减少气道炎症，因此目前肺部1过性阴影也不常见。

总IgE常常IU/mL；烟曲霉抗体水平（通常使用特异性IgG水平表示）通常也不会升高。若存在支气管扩张，通常也不是近端病变；不存在真菌过敏现象在重症哮喘患者中也很常见。

因此，只有大约10%的哮喘患者能满足ABPA的诊断标准。根据这个诊断标准，ABPA是不常见的；虽然实际生活中对真菌过敏是很常见的，特别是在重症哮喘患者中。

目前ABPA的诊断标准是不令人满意的。最近，国际人类和动物真菌协会（ISHAM）建议修订该诊断标准。

诊断标准应包括：哮喘或囊性纤维化；烟曲霉特异性IgE水平；总IgE水平IU/mL；最少有两个烟曲霉IgG抗体水平升高；和ABPA相一致的异常影象学表现；不使用激素患者，嗜酸性粒细胞计数0.5×/L。

在对ABPA和不伴ABPA的IgE水平升高患者进行鉴别诊断时，总IgE水平是鉴别诊断的关键。虽然该诊断标准要好于之前的诊断标准，但是依然不是ABPA诊断的金标准；由于缺少验证ABPA敏感性和特异性的生物标志物。

理想情况下，免疫学标志物和影象学表现应有真菌过敏特异性的结果和表现，但是目前的生物标志物尚不具有足够的特异性来对无真菌过敏的哮喘进行鉴别诊断。

目前尚不能证实Th2反应强度（总IgE和嗜酸性粒细胞水平显著升高）和真菌性哮喘疾病严重程度相干；这些生物标志物也不能指点真菌性气道疾病的医治和转归的改良。

类似的问题也出现在对真菌过敏的重症哮喘（SAFS）患者上。这些患者完全不同于ABPA，总IgE水平均IU/mL。真菌过敏性气道疾病（AFAD）的诊断标准应更强调敏感性而不是特异性，这样会对临床更有帮助。可以将所有合并IgE水平升高的气道疾病和真菌定植患者都归为ABPA，然后根据真菌相干肺损伤程度和症状控制情况进行分级。但是这样的诊断标准和现在ABPA的诊断标准出入过大，可能并不能进行实际操作。另一个解决方法是，重新定义AFAD，根据症状划分为轻度、中度和重度；ABPA这1概念应被淘汰或仅仅特指那些重症患者。总的来说，重点应当放在决定哪些AFAD生物标志物可以有效预测患者预后（尤其是肺损伤风险）和对医治的反应。真菌过敏性气道疾病的临床表现

气道平滑肌（ASM）收缩致使可变的气流受限是哮喘独有的特点。但是，这仅仅是5种哮喘（病理生理学）亚型中的一种。这5种亚型的哮喘均有其独特的病理特点、临床表现和医治反应。

不同亚型哮喘也有不同的临床表现，这些亚型可以共存在同一患者中或单独存在。

真菌相干疾病可以是不同亚型哮喘的并发症，也可以视为一个单一亚型（图2）。真菌IgE水平升高常见于“经典”的早发过敏性嗜酸性粒细胞性哮喘。

过敏反应起病于儿童期，成人时症状常常更严重。大部分成人起病哮喘是非过敏性的，部份是过敏性的，其中很小一部分对耐热真菌过敏。

固定气流受限可以在患者60岁时出现。这可能是由于亚临床真菌定植致使肺功能进行性消退。AFAD临床表现变化多样，包括：因黏液阻塞致使局部肺叶塌陷，伴随有外周嗜酸性粒细胞增高提示存在过敏；因暴露在高水平真菌胞子（常常是进行园艺时）环境中致使真菌性肺炎，出现急性呼吸系统疾病伴随肺部阴影。本身存在肺部疾病的患者，当出现丝状真菌或酵母菌重度定植时，可致使真菌性支气管炎的产生。典型表现为：痰液中大量真菌生长，唑类抗真菌药物疗效好。真菌性支气管炎患者也可以没有真菌相干IgE水平升高。对那些嗜酸性粒细胞显著升高的患者，藏匿性真菌过敏也是一个常见病因；这常常产生在那些不明缘由高嗜酸性粒细胞血症患者中。哪些真菌会参与其中？共有大约万到万不同种类的真菌，分为门；真菌病原体需经过独立且屡次的进化。任何真菌都可引发过敏；但是最常见引发过敏的真菌是那些在室外、工作场所或住宅中高浓度的真菌。

常见的是中温细菌（不能在体温下生长，最好生长温度是℃），可以在温带气候条件下生长。

嗜热真菌可以在体温下生长，但是不能在低于20℃环境中生长，所以不能在环境温度中生长，很少致使人类感染。耐热菌可以在环境温度和体温下生长，因此会致使人类感染，包括AFAD。

一些研究评估了囊性纤维化患者气道内真菌的定植情况，但是很少有研究会触及ABPA或哮喘患者。

大多数研究中只针对烟曲霉进行了研究；一个例外是一项针对名中重度哮喘患者的研究（评估了多种真菌定植情况）。一篇非曲霉菌相干ABPM的综述最近被发表。

到目前为止，已从人类感染中发现了超过种真菌，其中种相对常见。相反地是，和呼吸道感染相干的真菌种类数量很少。

两种常见的真菌都是子囊菌门的（烟曲霉和念珠菌）；但是子囊菌门、担子菌门和之前被称为接合菌门的其他真菌也会致使呼吸道的感染。

到目前为止呼吸道感染中已发现了14个真菌科的22种真菌菌属，但并不是所有的真菌都被证实会引发过敏；部份缘由可能是由于缺少验证的试剂，极可能这其中大部分真菌都会引发AFAD。

真菌培养是临床中明确真菌感染的最经常使用方式。但是对呼吸道样本的培养，特别是痰液，可能会遭到气道定植或上呼吸道污染的影响。

尽人皆知，培养敏感性较差，更容易培养出那些快速生长的菌属；只有不到10%的真菌可以在普通培养剂中生长。

使用选择性培养剂可以增加检测到的真菌数量；使用份子检测技术使我们在理解真菌相干AFAD上取得了奔腾性的进展。暴露在真菌环境中和真菌性气道疾病的关联

流行病学研究显示，家庭湿润环境和呼吸系统疾病和新发哮喘密切相干。但是，是不是是家中的微生物致使这类较差健康转归目前尚不明确。

部份研究证实和真菌暴露有关；部份研究取得了相反的结论。

一个病例对比研究发现，真菌暴露增加（通过真菌培养或灰尘中麦角固醇或［，］β-D-葡萄糖浓度来评估）和儿童哮喘产生密切相干；虽然该研究中的真菌暴露水平相对较低。

另外，有研究发现，婴儿暴露在高水平的酵母中对迟发哮喘有保护作用。

即便当空气中烟曲霉胞子浓度在正常范围内时，随着烟曲霉浓度的增加，痰培养阳性率也逐步升高，但是这并不会致使哮喘患者出现烟曲霉过敏。

缺少一致性的结果可能是由于真菌暴露和健康转归之间的复杂关系所致使的。干预性研究需要明确是不是减少耐热性真菌暴露可以使呼吸系统健康获益。

真菌性过敏性气道疾病诊断的生物标志物生物标志物，不论是不是用于诊断还是预后，应当直接和疾病病程或和医治反应相干，这样才有助于疾病的预测、预防或逆转疾病的预后。在目前哮喘医治中，使用强效吸入激素会下降重症哮喘急性加重的风险，但是最常见和AFAD相干的不良反应是固定气流受限和支气管扩张。目前还没有生物标志物能将他们直接联系起来。1）特异性IgE诊断AFAD最有用的生物标志物是耐热真菌的特异性IgE，特别是烟曲霉。皮肤点刺实验（SPT）和体外实验（如：酶免疫分析）通常是用来评估真菌的致敏性；但是，两个测试结果之间存在不一致性。临床良性因素的交叉反应可能可以解释部份的不一致。另外，真菌提取的不规范也可能致使结论的偏差。

真菌过敏原间存在着大量的交叉反应，即便在关系较远的种属之间。痰培养中常常能发现青霉菌属。但是对产黄青霉菌特异性IgE阳性、对烟曲霉特异性IgE阴性的患者只占到了5%。

大约15%的对耐热酵母菌过敏的患者（白色念珠菌、马拉色菌属和种毛癣菌属）对曲霉菌不过敏（个人视察）。

虽然酵母菌，特别是白色念珠菌，几近总能从哮喘患者的痰液中培养出来；但是这些真菌和过敏性气道疾病之间的相关性仍不确定。

当和非过敏性哮喘患者相比（患者病情严重程度相同）时，烟曲霉过敏的哮喘患者常常出现固定气流受限和支气管扩张的比例更高。

真菌提取物重组蛋白检测结果能更好的明确和疾病的相关性，虽然目前只有AspF可以应用到临床中。

真菌过敏性疾病的得病率、严重程度和哮喘表型存在地区差异，这也许可以解释为何欧洲真菌过敏性疾病发病率低（10%）和英国不同地区重症哮喘队列研究曲霉菌过敏率的不同。

为了进行综合性的真菌评估，应当进行一组包括烟曲霉、产黄青霉菌、白色念珠菌、马拉色菌、毛癣菌和枝孢菌在内的SPT和特异性IgE检测。2）总免疫球蛋白E

总IgE作为一个生物标志物广泛应用于ABPA的诊断中。AFAD中常常伴随有总IgE水平的升高；口服激素和抗真菌药物运用后，总IgE水平会显著下落。

但是，目前其实不清楚疾病严重程度相干的总IgE的精确水平和需要重复监测的频率。

总IgE水平的升高是马拉色菌和其他真菌致使过敏性皮炎的一个特点，这常常会与哮喘患者中总IgE水平升高相混淆。3）特异性免疫球蛋白G目前临床实践中使用的是总烟曲霉IgG，而不是抗体。这是相对非特异性的，可能与环境暴露或定植相干。没有证据表明，在诊断AFAD中，它能比特异性IgE更有价值。4）血液和痰嗜酸性粒细胞计数当真菌过敏时，外周血嗜酸性粒细胞计数常会升高，这是引发嗜酸性粒细胞增多的一个常见缘由。但是外周血嗜酸性粒细胞增多通常是非特异性的，不能显示疾病活动度。对烟曲霉过敏的难治性哮喘患者，痰中性粒细胞较高，血液和痰液中嗜酸性细胞相对较低，但是正是痰液中相对较低的嗜酸性细胞激起了Th2/Th免疫应对。因此，痰嗜酸性粒细胞计数的价值对AFAD并不是很大。5）气道分泌物中真菌的检测真菌定植极可能会致使AFAD的产生，因此气道真菌菌种鉴定是一个对诊断有帮助的生物标志物。6）培养和定量PCR目前还没有关于如何对呼吸系统样本进行真菌检测的指南。英国国家微生物临床实验室使用高浓度痰液进行培养，培养更容易进行且真菌生长率高；健康成人痰液标本真菌获得检出率低，提示该检测技术具有较好的敏感性和特异性。

研究发现，真菌过敏的哮喘患者中，肺功能受损和真菌高培养率密切相干。且培养出的真菌种类众多，共检测出了27种耐热真菌。

在一个为期12个月的哮喘患者运用伏立康唑临床研究中发现，80%对烟曲霉过敏的哮喘患者最少会有一次阳性真菌培养。

但是，真菌培养不是定量的。定量PCR（qPCR）是另一种检测曲霉菌的方法，主要用于诊断侵袭性曲霉菌病。

相比传统真菌培养，qPCR敏感性高且更准确。但是，并不是所有临床真菌都可以使用qPCR进行检测。阳性qPCR和AFAD临床转归之间的关系目前尚不清楚。

7）细胞壁成份半乳甘露聚糖是曲霉菌和其他真菌细胞壁的一种碳水化合物组成物。对中性细胞减少患者，常会检测血半乳甘露聚糖水平来明确有没有侵袭性真菌感染。支气管肺泡灌洗液（BAL）半乳甘露聚糖和曲霉菌抗体检测在诊断侵袭性肺曲霉菌病时敏感性和特异性均较理想；而BAL培养的敏感性较低，1,3-β-D–葡聚糖检测特异性较低。这些检测和AFAD转归之间的关系目前尚不清楚。8）细胞学和免疫组化痰细胞离心涂片上的真菌胞子通常会被视为污染物。支气管活检标本中很少能发现真菌；即便在明确存在真菌过敏反应的情况下，真菌菌丝也很难被发现。当存在肺内真菌生长时，检测真菌毒素、酶或在呼出气中丈量挥发性有机化合物具有一定的敏感性、特异性和定量价值。但是到目前为止，这些方法仍在研究阶段。真菌过敏性气道疾病的影象学异常

AFAD患者的高分辨计算机断层扫描（HRCT）很少会是正常的，常常存在大量影象学异常。没有哪一个影象学异常是绝对特异性的，但是高衰减黏液被认为是AFAD的一个影象学特点。

中央或近端支气管扩张是ABPA的一个诊断标准，也是AFAD的一个特异性表现，但是敏感性较低。

AFAD患者胸部X线上常会存在上叶纤维化，这些患者常常伴随有重度固定气流受限。HRCT可发现轻度支气管扩张，这常见于重症哮喘和慢性阻塞性肺部疾病（COPD）患者。两个研究发现，AFAD患者支气管扩张发生率与严重程度相同、但无真菌过敏哮喘患者的2倍。目前尚不清楚支气管扩张症和AFAD之间的关系。树芽征阴影和结节常常被忽视，但是在AFAD患者中却相对常见。结论真菌可以作为过敏原吸入或定植在肺部致使肺部疾病，绝大多数是酵母菌、曲霉菌和青梅菌感染，特别是烟曲霉。丝状真菌的定植会致使一系列临床表现各异的气道疾病。目前ABPA的诊断标准有其局限性。

对AFAD的诊断标准应更加开放，应将所有对真菌过敏和真菌相干肺损伤包括其中。

目前研究的重要重点应放在如何通过无创性检查来明确肺部真菌生长情况和需明确AFAD的自然病程，这样才能肯定真菌定植和过敏之间是不是存在是真正的因果关系或这二者只是其他肺损伤的合并症。

要点真菌可以作为过敏原吸入或定植在肺部致使肺部疾病的产生。需要使用更开放的诊断标准来定义真菌引发的肺部疾病。

研究重点应放在对真菌引发的长时间肺损伤的检测和预防。

本文来自丁香园呼吸频道，系站友jennifer_jjy编译。