疏风解毒胶囊治疗急性上呼吸道感染风热证

疏风解毒胶囊治疗急性上呼吸道感染（风热证）例Ⅳ期临床研究

徐艳玲1，张会红2，薛云丽2，杨景生3，周贤梅4，毛冰5，范伏元6，金维良7，吕福云8，田正鉴9，邢之华10

（1辽医院，沈阳；2北京远博康惠医药信息咨询有限公司，北京；3安徽济人药业有限公司，亳州；4医院，南京；5医院，成都；6湖南中医院，长沙；7医院，山东聊城；8内医院，通辽；9医院，武汉；10医院，长沙）

摘要：目的：评价疏风解毒胶囊治疗急性上呼吸道感染（风热证）的临床疗效和安全性。方法：该试验为多中心、开放性研究，于年5月至年4月收集急性上呼吸道感染（风热证）患者例，患者均给予疏风解毒胶囊，每次4粒，每日3次，餐后30min口服。治疗3d后评价疾病疗效、中医证候疗效、退热疗效、单项症状或体征疗效并观察治疗过程中实验室指标变化及不良反应发生率。结果：3d后疾病疗效痊愈率40.23%，总有效率87.40%；治疗前后疾病疗效积分比较，治疗0d疾病疗效积分(24.77±6.33），治疗3d疾病疗效积分(6.82±6.79），经配对t检验，组间差异有统计学意义(P0.01)。3d后中医证候痊愈率为41.31%（FAS），中医证候总有效率为90.40%（FAS）。治疗前后中医证候积分比较治疗0d中医证候积分(23.16±5.99），治疗3d中医证候积分(6.24±6.39），经配对t检验，组间差异有统计学意义（P0.05）。治疗3d体温疗效痊愈率56.23%，总有效率88.43%。中位体温起效时间为4.50h、中位体温解热时间为20.00h。治疗3d各单项症状的疗效均基本改善。试验期间未发生明显不良反应。结论：经多中心、开放性试验证实，疏风解毒胶囊治疗急性上呼吸道感染（风热证）安全、有效，值得临床推广应用。

关键词：疏风解毒胶囊；急性上呼吸道感染；风热证；安全性

PhaseIVclinicaltrialofShufengJieduCapsuleinthetreatmentofcasesofacuteupperespiratoryinfectionofwind-heatsyndrome

XUYan-ling1,ZHANGHui-hong2,XUEYun-li2,YANGJing-sheng3,ZHOUXian-mei4,MAOBing5,FANFu-yuan6,JINWei-liang7,LYUFu-yun8,TIANZheng-jian9,XINGZhi-hua10

(1AffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang,China;2BeijingYuanboKanghuiMedicalInformationConsultingCo.,Ltd,Beijing,China;3AnhuiJirenPharmaceuticalCo.,Ltd.,Bozhou,China;4JiangsuProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,Nanjing,China;5WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu,China;6TheFirstAffiliatedHospitalofHunanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Changsha,China;7LiaochengCityHospitalofTraditionalChineseMedicine,Liaocheng,China;8AffiliatedHospitalofInnerMongoliaUniversityfortheNationalities,Tongliao,China;9HubeiProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuhan,China;10XiangyaHospitalCentralSouthUniversity,Changsha,China)

Abstract:Objective:ToexploretheclinicaleffectandsecurityofShufengJieduCapsuleonpatientswithacuteupperrespiratoryinfectionwithwind-heatsyndrome.Methods:Thistrialwasmulticenterandopen-label,patientswithacuteupperrespiratorytractinfection(windheatsyndrome)fromMaytoAprilwerecollectedandgivenShufengJieduCapsule,fourcapsuleseachtime,3timeseveryday,0.5haftermeals.TotalscoresofdiseaseandtraditionalChinesemedicine(TCM)symptomscoresbeforeandaftertreatmentwerecalculatedfortwogroups.Antifebrileeffect,signsorsymptomscurativeeffect,laboratoryindexesandadversereactionswereevaluated.Results:Afterthetreatmentof3days,thecureratewas40.23%,thetotaleffectiveratewas87.40%;Thetotalscoresofdiseaseof3-daytreatmentwere(6.82±6.79)lowerthanthat0-daytreatment(24.77±6.33)(P0.05).Afterthetreatmentfor3days,thecurerateofTCMsyndromewas41.31%(FAS),thetotaleffectiverateofTCMsyndromeswas90.40%(FAS);theTCMsyndromeintegralof3-daytreatmentwere(6.24±6.39)lowerthanthatof0-daytreatment(23.16±5.99)(P0.05).Thecurerateoftemperaturewas56.23%,thetotaleffectiverateoftemperaturewas88.43%,afterthetreatmentfor3days.Themediantimetoonsetofantifebrilwas4.50h,themedianantipyretictimewas20.00h.Thecurativeeffectofeachsinglesymptomswerebasicllyrecoveryaftertreatmentof3days.Noobviousadversereactionwasobsenvedduringthetreatment.Conclusion:ShufengJieduCapsulehaveagoodeffectonacuteupperrespiratoryinfectionwithwind-heatsyndromeconfirmedbymulticenter,open-labeltrial.

Keywords:ShufengJieduCapsule;Acuteupperrespiratorytractinfection;Windheatsyndrome;Security

疏风解毒胶囊为近年来上市的用于上呼吸道感染的中药制剂，具有疏风清热、解毒利咽的功效，主治上呼吸道感染风热证，症见发热、恶风、咽痛、头痛、鼻塞、流浊涕、咳嗽等。该药品的处方组成为虎杖、连翘、板蓝根、柴胡、败酱草、马鞭草、芦根、甘草。

为了进一步验证疏风解毒胶囊治疗急性上呼吸道感染（风热证）的临床疗效及安全性，笔者于年5月至年4月进行了多中心、开放性临床研究，参加单位为辽医院、医院、医院、湖南中医院、医院、山东中医院、医院、医院等22医院[1]。

资料与方法

1.一般资料病例来源于年5月至年4月全国22家医院患者例，其中，男性例，女性例。

2.病例选择

2.1西医诊断标准参照《中药新药治疗感冒临床研究指导原则》[2]及《实用内科学》[3]急性上呼吸道感染诊断标准。全年皆可发病，但冬春季节多发，具有传染性；受凉、淋雨、过度疲劳等为诱发因素。临床以鼻咽部卡他症状为主要表现。起病急，初期咽干、咽痒，数小时后可有喷嚏、鼻塞、流涕，2-3d后可变为浊涕，可伴有咽喉肿痛、流泪、听力减退、味觉迟钝、声嘶、咳嗽、呼吸不畅等表现，可有发热。检查可见鼻黏膜充血、水肿、有分泌物，咽部及扁桃体充血肿大。实验室检查见周围血象白细胞计数正常或偏低，淋巴细胞相对增高，胸部X线正常。病毒血清学检查可以确诊。

2.2中医诊断标准参照《中药新药治疗感冒临床研究指导原则》及《中医内科学》[4]中风热证诊断标准，主症：发热，咽痛，恶风；次症：头胀痛，鼻塞，流浊涕，咳嗽；舌脉象：舌红，苔薄黄，脉浮或浮数。主症必备，次症≥2项，结合舌脉象即可诊断。

2.3纳入标准符合急性上呼吸道感染（感冒）诊断标准，中医辨证属风热证者；体温在37.3-39.0℃；病程在36h以内；年龄在18-60周岁之间，性别不限；签署知情同意书。

2.4排除标准①白细胞计数＞12×/L和/或中性粒细胞比例＞80%；②体温≥39.1℃；③中医辨证不属于风热证者；④并发咽-结膜炎，疱疹性咽峡炎，支气管炎，肺炎，或其它可能妨碍其入组或影响其生存的严重疾病；⑤已使用其它任何治疗感冒药物，如抗炎、抗病毒、激素和解热镇痛类药物；⑥有严重心、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病、精神病患者，肾功能异常和/或谷丙转氨酶（ALT）超过正常值上限1.5倍以上者；⑦已知对该药组成成分过敏者；⑧近1个月参加过其他药物临床试验者；⑨妊娠期、哺乳期妇女。

2.5脱落和剔除标准①不能坚持治疗者；②试验中出现严重不良事件的患者；③试验过程中出现严重的其他并发疾病者；④使用了禁止合用的其它治疗或药物等，影响有效性和安全性判定者；⑤症状恶化，必须采取紧急措施者；⑥受试者主动要求退出临床试验或受试者不按时复诊或失访，依从性差者。

3.给药方法疏风解毒胶囊（组成：虎杖、连翘、板蓝根、柴胡、败酱草、马鞭草、芦根、甘草按照5∶4∶4∶4∶4∶4∶3∶2比例制备，每粒0.52g，安徽济人药业有限公司生产，批号：）每次口服4粒，3次/d，餐后半小时服用。疗程为3d。研究期间禁止服用其他治疗急性上呼吸道感染（风热证）的药物。若服药后体温超过39.0℃持续4h者，可加用退热药物（美林口服液，每瓶mL，每毫升含主要成分布洛芬20mg，批号：518385，由安徽济人药业有限公司统一提供）；该病例应退出观察、体温疗效按无效处理。

4.观察指标及方法

4.1安全性观察指标受试者入组前，研究者详细询问患者的一般情况、现病史、既往史、用药史和过敏史，试验前后进行系统的体格检查。

4.2疗效性观察指标观察患者治疗前后疾病疗效，体温起效时间、体温解热、治疗前后中医证候积分。疾病疗效以体温变化结合咽部症状体征及疗效指数减少的百分率综合进行评价；中医证候疗效按照治疗后积分减少的百分率进行评价，对单项症状治疗前后分值下降等级进行评价；按照24h体温降低及恢复情况进行退热疗效评价，另外对体温的起效时间及解热时间进行了分析。

4.3实验室观察指标包括可能出现的不良反应症状，如胃部不适等；一般体检项目血常规、尿常规、便常规、心电图和肝肾功能等实验室指标，另外，为便于诊断进行了治疗前胸片检查。实验室指标治疗前正常组但治疗后异常者，应定期复查至正常。

5.疗效判定标准

5.1疾病疗效判定标准参照《中药新药治疗感冒的临床研究指导原则》（采用尼莫地平法）[2]。疗效指数（n）=（疗前积分-疗后积分）/疗前积分×%。①痊愈：体温正常、咽痛症状及体征消失，疗效指数（n）≥95%。②显效：体温正常、咽痛症状及体征基本消失，疗效指数（n）≥75%，＜95%。③有效：体温、咽痛有所改善，疗效指数（n）≥30%，＜75%。④无效：治疗3d以内体温未降或升高，感冒的症状和体征基本无改善，疗效指数（n）减少＜30%。

5.2体温疗效判定标准①痊愈：治疗24h内，体温恢复正常，且无反复。②显效：治疗24h内，体温降低≥1.0℃以上，但未至正常。③有效：治疗24h内，体温降低0.5~1.0℃，但未至正常。④无效：治疗24h内，体温降低不足0.5℃。

5.3体温起效时间判定标准①起效时间：从首次服药开始到体温下降0.5℃所需时间。②解热时间：从首次服药开始到体温下降到至正常并不再反复所需时间。

5.4中医证候疗效评定标准采用尼莫地平法，根据积分法判定中医证候疗效：疗效指数（n）=（疗前积分-疗后积分）/疗前积分×%。①痊愈：疗效指数（n）≥95%。②显效：疗效指数（n）≥75%，＜95%。③有效：疗效指数（n）≥30%，＜75%。④无效：疗效指数（n）＜30%。

5.5单项症状疗效评定标准共包括发热、咽痛、恶风、头胀痛、鼻塞、流浊涕、咳嗽、咽黏膜充血。①临床控制：症状消失。②显效：症状明显好转，改善2个等级。③有效：症状好转，改善1个等级。④无效：症状无改变或减轻不明显。

6.统计学方法应用SAS8.1统计软件进行数据处理。对定量数据，以均数、标准差（SD）、例数、最小值（min）和最大值（max），或加用中位数、上四分位数（Q1）、下四分位数（Q3）、95%可信区间做描述性统计分析。组内治疗前后对比分析，先对变量分布进行正态检验。服从正态分布时，用t检验或自身t检验，方差不齐者，用t检验；非正态分布，用非参数统计方法。若考虑到中心或其他因素的影响，用方差分析；若考虑中心和时间点的影响，用广义估计方程分析。对定性数据，以频数表、百分率或构成比做描述性统计分析。组内治疗前后对比分析，用χ2检验、Fisher精确概率法、Wilcoxon秩和检验或Wilcoxon符号秩和检验；两分类指标及等级指标的比较若考虑到中心或其他因素的影响，采用CMHχ2检验。假设检验统一使用双侧检验，取α=0.05。

结果

1.一般资料22家中心共入组例，其中完成试验例，脱落7例，符合方案的病例有例。

2.临床疗效

2.1疾病疗效见表1-表2。疾病疗效指标分析显示，患者用药3d后，疾病疗效FAS分析：痊愈率40.23%，显效率32.10%，有效率15.07%，无效率12.60%；疾病疗效PPS分析，痊愈率40.49%，显效率31.81%，有效率15.15%，无效率12.54%。

表1疾病疗效的变化[例（%）]

表2疾病疗效评分的变化

治疗前后疾病疗效积分比较，治疗0d疾病疗效积分分24.77±6.33（FAS）、24.94±6.22（PPS），治疗3d疾病疗效积分6.82±6.79（FAS）、6.89±6.82（PPS），经配对t检验，FAS结果为P=0.00，PPS结果为P=0.00，组间差异均有统计学意义。

2.2体温疗效见表3。痊愈率FAS（PPS）：56.23%（56.00%），显效率FAS（PPS）：14.48%（14.45%），有效率FAS（PPS）：17.73%（17.83%），无效率FAS（PPS）：11.57%（11.69%）。

表3体温疗效的变化[例（%）]

2.3体温起效时间见表4-表5。24h体温起效时间为90.74%（FAS）、90.66%（PPS）；72h体温起效时间为.00%（FAS）、.00%（PPS）；中位体温起效时间为4.50h（FAS）、4.50h（PPS）。

表4各时点体温起效率的Kaplan-Meier估计

表5体温起效时间分布的四分位数

2.4体温解热时间见表6-表7。24h体温解热时间为49.20%（FAS）、48.76%（PPS）；72h体温解热时间为99.58%（FAS）、99.57%（PPS）；中位体温解热时间为20.00h（FAS）、20.00h（PPS）。

表6各时点体温解热率的Kaplan-Meier估计

表7体温解热时间分布的四分位数

2.5中医证候疗效见表8-表9。第3天中医证候痊愈率FAS（PPS）：41.31%（41.55%），显效率FAS（PPS）：34.52%（34.32%），有效率FAS（PPS）：14.57%（14.60%），无效率FAS（PPS）：9.60%（9.53%）。第3天中医证候疗效有效率FAS（PPS）：90.40%（90.47%）。

表8中医证候疗效的变化[例（%）]

治疗前后中医证候积分比较治疗0d中医证候积分23.16±5.99（FAS）、23.33±5.88（PPS），治疗3d中医证候积分6.24±6.39（FAS）、6.30±6.42（PPS），经配对t检验，FAS结果为P=0.00，PPS结果为P=0.00，组间差异均有统计学意义。

表9基线期到第3天中医证候评分的变化

2.6单项症状疗效用药3d各项症状的临床痊愈率和总有效率分别为：发热81.34%、95.67%，咽痛44.56%、75.04%，恶风75.48%、85.18%，头胀痛62.04%、85.92%，鼻塞52.63%、78.29%，流浊涕59.63%、79.22%，咳嗽59.63%、76.51%，咽黏膜充血49.04%、80.99%，各项症状均有明显治疗作用。

3.不良反应事件疏风解毒胶囊例，其中7例共发生7次不良反应事件，发生率为0.34%。有6例共发生6次与研究药物有关的不良反应事件，发生率为0.30%。有1例共发生1次与研究药物无关的不良反应事件，发生率为0.05%。未发生导致脱落的不良反应事件。未发生严重不良反应事件。

讨论

疏风解毒胶囊在上市前的Ⅱ、Ⅲ期临床研究以中医院为负责单位、湖南中医院、湖医院、辽医院作为参加单位，共完成例病例，以双黄连胶囊为对照双盲试验证明疏风解毒胶囊治疗急性上呼吸道感染安全、有效[5]。该品于年经国家食品药品监督管理局批准上市[6]，功能主治为疏风清热，解毒利咽，用于急性上呼吸道感染属风热症，症见发热、恶风、咽痛、头痛、鼻塞、流浊涕、咳嗽等。在该品上市之初我们开展大规模开放临床观察，旨在观察该品的广泛使用情况下的安全性和有效性，该试验自年初至年底，共入组例急性上呼吸道感染风热证患者，在22家中心完成病例观察。分析其组方：方中虎杖苦、微涩，微寒，功能祛风，除湿，发表，攻诸肿毒，止咽喉疼痛，为君药。连翘性凉，味苦，功能清热、解毒、散结、消肿，具升浮宣散之力，能透肌解表，清热逐风，为治风热要药。板蓝根味苦性寒，功能清热、解毒。二药共为臣药。柴胡性味苦凉，功具和解表里。败酱草味辛苦、微寒，功能清热、解毒、善除痈肿、结热。马鞭草性味凉苦，功能清热解毒，活血散瘀，能治外感发热、喉痹等疾。芦根味甘、寒,入肺胃二经，能清降肺胃，消荡郁烦，生津止渴，治喉痛。四药共为佐药。甘草养胃气以助行药，并善调和诸药，为使。诸药配伍，能直达上焦肺卫，祛风清热，解毒散结，

切合上呼吸道感染风热证风热袭表，肺卫失宣，热毒结聚肺系之病机。此次大样本试验结果表明，疏风解毒胶囊对急性上呼吸道感染在疾病疗效、中医证候疗效及体温起效时间均疗效显著，有较好的解表、退热功效。临床用于对急性上呼吸道感染风热证治疗，因其用药方便、安全，且试验过程未发生明显与使用该药有关的不良反应，具有临床推广使用价值。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局颁布.药品临床试验质量管理规范(局令第3号),-08-06

[2]CFDA.中药新药临床研究指导原则(试行).北京:中国医药科技出版社,:58-60

[3]陈灏珠.实用内科学.12版.北京:人民卫生出版社,:

[4]张伯臾.中医内科学.5版.上海:科学技术出版社,:39-40

[5]国家药品监督管理局颁布.中药新药研究的技术要求,

[6]国家食品药品监督管理局颁布.药品注册管理办法(局令第28号),-07-10

（收稿日期：年6月2日）